OPG contro RANK Ligand Pathway

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Alla metà degli anni 90, gli scienziati di Amgen impegnati nella ricerca di farmaci genomici identificarono una proteina e un signalling pathway che ha rivoluzionato la conoscenza del mondo scientifico nel campo della biologia ossea e dato il via a una nuova esplorazione scientifica e ad un nuovo sviluppo clinico presso Amgen. Grazie a un intenso lavoro scientifico, Amgen ha scoperto il RANK Ligand pathway e dimostrato il suo ruolo nella biologia dell’osso identificando specificatamente l’osteoprotegerina (OPG).

Il RANK Ligand pathway è ‘la casa’ di diverse proteine che interagiscono per regolare la produzione di osteoclasti, le cellule responsabili della distruzione dell’osso. Le proteine comprendono RANK, RANK Ligand e OPG. Il RANK Ligand si lega al suo recettore RANK, scatenando tutti gli stadi della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti. L’OPG è la proteina che intercetta il RANK Ligand prima che questi si leghi al RANK, tenendo sotto controllo lo sviluppo e l’attività degli osteoclasti ‘mangiatori di osso’. Identificando l’OPG, Amgen comprese di aver trovato una proteina specifica dell’osso che sarebbe dovuta essere studiata per la sua potenziale influenza su una gran varietà di condizioni che portano alla perdita e distruzione della massa ossea.

Questa scoperta eccitò la fantasia degli scienziati di Amgen e li spinse ad avviare uno dei più vasti e completi programmi di sviluppo mondiale sulle tante condizioni che causano la perdita e distruzione della massa ossea – l’osteoporosi post-menopausa, una perdita indotta dal trattamento del cancro, la distruzione dipendente dal cancro e l’artrite reumatoide. In tutto il mondo, più di 19.000 pazienti affetti da tutte le patologie che comportano la distruzione della massa ossea stanno partecipando ai test clinici condotti per verificare la sicurezza e l’efficacia di un trattamento d’indagine che Amgen ha messo a punto per targetizzare il RANK Ligand, la proteina che fa da mediatore al riassorbimento osseo.

Un viaggio scientifico sostenuto dalla tenacia

La ricerca di Amgen per sviluppare un farmaco potenzialmente pionieristico per il trattamento della perdita di massa ossea iniziò nella metà degli anni 90 allorché gli scienziati di Amgen cercando altre sequenze di geni nell’ambito del programma di ricerca sul genoma fortuitamente scoprirono l’OPG. Questa naturale antagonista del RANK Ligand viene prodotta dal corpo umano e venne individuata in una libreria di sequenze di geni perché veniva presentata come un esempio di proteina solubile.

Amgen non stava cercando un potenziale farmaco per le ossa. Il programma sul genoma della società era stato progettato per selezionare geni interessanti ma non caratterizzati le cui funzioni non fossero ancora state definite. Gli scienziati sapevano che il genoma umano conteneva molte proteine secrete la cui biologia non era stata ancora studiata ma che potenzialmente avrebbero potuto suggerire nuove terapie per numerose malattie.

In accordo con la filosofia della società – vai dove la scienza ti porta – gli scienziati di Amgen proseguirono gli studi sull’OPG e il RANK Ligand pathway. Una inequivocabile radiografia dimostrò che nei topi la densità dell’osso aumentava all’aumentare dei livelli di OPG. Gli scienziati scoprirono che i topi con un alto livello di OPG mostravano una profonda osteopetrosi (ossa atipicamente compatte) accompagnate da una elevata riduzione di osteoclasti, mentre i topi con carenza di OPG sviluppavano l’osteoporosi e conseguenti fratture spontanee. Basandosi su questi dati, giunsero a tre scoperte chiave: 1) RANK Ligand è il tanto cercato regolatore degli osteoclasti; 2) l’unico evidente ruolo fisiologico dell’OPG è quello di legarsi al RANK Ligand e inibirlo; 3) il RANK Ligand pathway è indispensabile nella biologia ossea.

Un eccesso di OPG porta a ossa più robuste

La scoperta dell’OPG spinse gli scienziati di Amgen a sviluppare un composto di indagine che agisse come un recettore esca simile all’OPG per inibire il RANK Ligand.
Il risultato finale di questa innovativa strategia di ricerca ha portato Amgen ad imbarcarsi in un vasto programma clinico con la speranza di mettere a punto un nuova terapia che potrebbe potenzialmente aiutare i pazienti con perdita e distruzione della massa ossea imputabile a diverse malattie.

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